{"id":74858,"date":"2022-10-12T11:24:35","date_gmt":"2022-10-12T09:24:35","guid":{"rendered":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/?p=74858"},"modified":"2022-10-12T11:24:35","modified_gmt":"2022-10-12T09:24:35","slug":"rivalutazione-dei-fitochimici-alimentari-nelle-infezioni-da-coronavirus-effetti-di-quercetina-ed-esperidina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/?p=74858","title":{"rendered":"Rivalutazione dei fitochimici alimentari nelle infezioni da coronavirus: effetti di quercetina ed esperidina"},"content":{"rendered":"

di IL BLOG DI SABINO PACIOLLA (Paolo Bellavite)\u00a0<\/strong><\/p>\n

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Testo della relazione tenuta al convegno \u201cL\u2019immunit\u00e0 sistemica di difesa antivirale nelle patologie infiammatorie del III millennio. Trattamenti integrati<\/strong>\u201d organizzato da\u00a0QUIMETAO Studium\u00a0(info@quimetao.it) e tenutosi a Roma il 1 ottobre 2022.<\/em><\/p>\n

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Introduzione<\/strong><\/h2>\n

Nella medicina moderna e, principalmente, nell\u2019approccio alle malattie infettive, l\u2019alimentazione sembra essere un aspetto trascurato o, perlomeno, sottovalutato, sebbene sia riconosciuto che essa gioca un ruolo importante nella prevenzione di varie malattie, comprese quelle infettive [1-6]. Tra i benefici della dieta mediterranea per la protezione da molte malattie c\u2019\u00e8 anche l\u2019elevato consumo di alimenti ricchi di vitamine A, C, D, E e sostanze fitochimiche come i polifenoli.<\/p>\n

I polifenoli alimentari sono metaboliti secondari delle piante, che li producono per difendersi dalle infezioni batteriche, fungine e virali, nonch\u00e9 per resistere allo stress ossidativo e alle radiazioni ultraviolette. Essi sono presenti naturalmente in molte verdure, erbe, frutta, diversi tipi di cereali e alcune bevande da essi derivate [7-9]. Hanno una struttura fenolica variabile e, spesso, sono coniugati con zuccheri. I polifenoli, utilizzati anche come integratori farmaceutici e medici, hanno molti effetti benefici sulla salute, inclusi i loro effetti antinfiammatori, antiapoptotici e antiossidanti [10, 11].<\/p>\n

Durante il periodo del primo \u201clock-down\u201d, l\u2019esperienza maturata nel campo della medicina naturale ha spinto Bellavite a indagare le propriet\u00e0 antivirali dei polifenoli alimentari, che gi\u00e0 aveva studiato nel suo laboratorio [12-16]. Frutto di questo nuovo impegno \u00e8 stata la \u201cscoperta\u201d dell\u2019esperidina, sostanza antiossidante e antivirale della scorza d\u2019arancia [17, 18]. La rassegna sulla rivista \u201cAntioxidants\u201d, pubblicata nell\u2019agosto del 2020, ha superato, in due anni, le 100 citazioni da parte di altri scienziati che lavorano nel campo ed ha avuto anche citazioni sulla stampa, italiana e internazionale.<\/p>\n

Un altro argomento che Bellavite ha avuto occasione di trattare nel corso dei suoi studi in ambito accademico, \u00e8 l\u2019effetto delle sostanze di origine naturale, in particolare alimentari, sulla crescita dei tumori e quindi sulla prevenzione di queste gravi malattie [15, 16]. Tra queste sostanze c\u2019era la quercetina, un flavonolo ampiamente diffuso nel mondo vegetale, cui sono attribuite molte propriet\u00e0 salutari, che vanno dalla funzione antiossidante a quella antinfiammatoria. Bellavite aveva svolto studi sperimentali, col suo gruppo di ricerca presso l\u2019Universit\u00e0 di Verona, sugli effetti della quercetina sui basofili del sangue, descrivendone le propriet\u00e0 \u201canti-istaminiche\u201d [12, 13]. Per questo motivo, l\u2019autore ha pensato di proporre, oltre all\u2019esperidina, anche la quercetina come complemento alla prevenzione e cura della COVID-19, e ha pubblicato un articolo come capitolo di un libro internazionale, trattando dei due flavonoidi [19].<\/p>\n

Nel frattempo, il prof. Serafino Fazio arricchiva le proprie esperienze di diagnosi e cura \u201csul campo\u201d e si rendeva conto che in pazienti con COVID-19 bisogna intervenire al pi\u00f9 presto per fermare il decorso della malattia, che classicamente pu\u00f2 evolvere in successive fasi pi\u00f9 gravi. Gi\u00e0 all\u2019inizio della pandemia, sulla base della sua esperienza clinica, Fazio aveva individuato nell\u2019indometacina una molecola che poteva essere utile nel trattamento della COVID-19, per la sua azione antiinfiammatoria, analgesica, antipiretica, ma soprattutto per la sua documentata azione antivirale. Per cui, da marzo a ottobre 2020, ha curato la maggioranza dei pazienti con indometacina e una protezione gastrica con omeprazolo. Nel frattempo, avendo letto i lavori di Bellavite, ha pensato di aggiungere alla multiterapia, anche esperidina e quercetina, pi\u00f9 aspirina a basso dosaggio.<\/p>\n

Questa strategia multiterapica, comprendente sostanze ad azione sia antinfiammatoria che antivirale, \u00e8 stata seguita con successo dal prof. Serafino Fazio e collaboratori, il cui studio, che ha analizzato retrospettivamente i dati dei pazienti curati dal novembre 2020 all\u2019agosto 2021, \u00e8 stato pubblicato a fine dicembre 2021 dalla rivista Medical Science Monitor [20]. Va precisato che, come qualsiasi terapia, essa dev\u2019essere sempre prescritta da un medico, commisurata alle caratteristiche del paziente e tenendo conto di eventuali controindicazioni e interazioni.<\/p>\n

Questo intervento costituisce una sintesi di precedenti lavori dell\u2019autore [17-19, 21, 22] e sar\u00e0 parte di un libro scritto con il prof. Fazio, in corso di preparazione.<\/p>\n

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Il ruolo dei flavonoidi<\/strong><\/h2>\n

Composti nutraceutici come i flavonoidi, a lento dissolvimento nel cavo orale potrebbero avere una notevole importanza nella protezione delle mucose delle ghiandole salivari e delle tonsille, che sono organi linfatici primari nelle difese dalle infezioni. La difesa potrebbe essere diretta, impedendo il legame del virus ai recettori ACE2 presenti in quantit\u00e0 notevole nella mucosa orale, ma anche indiretta, perch\u00e9 i flavonoidi potrebbero proteggere le cellule epiteliali della mucosa [23], il tessuto parodontale [24-27] e le ghiandole salivari dallo stress ossidativo e quindi favorire la fagocitosi e la formazione di IgA secretorie (funzione epiteliale). I flavonoidi hanno anche notevoli benefici sulla funzione di barriera intestinale contribuendo alla regolazione del microbiota [28].<\/p>\n

Alla ricerca di rimedi per il nuovo coronavirus, la prima cosa che hanno fatto i ricercatori \u00e8 stata quella di cercare molecole con struttura chimico-fisica adatta a legarsi alla proteina S (Spike) del SARS-CoV-2 o a bloccare il recettore ACE2 [29, 30]. Tra queste molecole, ve ne sono molte di origine naturale, che le piante usano per difendere s\u00e9 stesse o i frutti che producono da infezioni batteriche o virali.<\/p>\n

La tecnica pi\u00f9 utilizzata per scoprire i farmaci \u201ccandidati\u201d ad una possibile efficacia \u00e8 denominata \u201cin silico\u201d (termine che significa al computer, richiamando il silicio) e serve per simulare il comportamento dei farmaci nel legarsi al loro bersaglio. In tal modo viene molto accelerata la fase di \u201cscreening\u201d di molti farmaci, riducendo la necessit\u00e0 di costosi studi di laboratorio e limitando, pertanto, le sperimentazioni di laboratorio e cliniche solo ai candidati migliori. I ricercatori sono partiti dalla conoscenza dettagliata della struttura della proteina del virus per accertare quali molecole, naturali o artificiali, siano in grado di legarsi ad essa con una bassa energia di legame (minore \u00e8 l\u2019energia richiesta, pi\u00f9 forte e specifico \u00e8 il legame).<\/p>\n

Oggi la letteratura sull\u2019argomento si \u00e8 molto arricchita, anche grazie ai contributi degli scriventi [17, 19, 22] e di altri ricercatori italiani [31-34] e non [35-39]. Russo e collaboratori [40] hanno segnalato la capacit\u00e0 di flavonoidi noti (ad es. quercetina, baicalina, luteolina, esperetina, gallocatechina gallato, epigallocatechina gallato) di inibire le proteine chiave coinvolte nel ciclo infettivo di SARS-CoV-2. Hanno suggerito che i flavonoidi e i loro derivati, a causa delle loro attivit\u00e0 pleiotropiche e della mancanza di tossicit\u00e0 sistemica, possono rappresentare composti bersaglio da testare in futuri studi clinici, per arricchire l\u2019arsenale di farmaci contro le infezioni da coronavirus. Di seguito si riportano i risultati dei principali studi suddivisi tra i due flavonoidi di interesse e le loro azioni sull\u2019interazione tra virus e cellula.<\/p>\n

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Esperidina<\/strong><\/h3>\n

Gli agrumi sono ricchi di flavanoni e il flavanone pi\u00f9 importante \u00e8 l\u2019esperetina, che si trova nel frutto in forma glicosilata come esperidina. Nel succo d\u2019arancia fresco il contenuto di esperidina \u00e8 di circa 30 mg per 100 ml [41]. Tracce di esperidina si trovano anche nel propoli [42], nell\u2019uva [43] e in altri vegetali come il Tarassaco [44].<\/p>\n

Il gruppo cinese di Wu e collaboratori [45] \u00e8 stato il primo a individuare l\u2019esperidina come un potenziale rimedio anti-SARS-CoV-2. I cinesi hanno costituito \u201clibrerie\u201d di molecole del virus, gi\u00e0 conosciute per la loro struttura, e hanno esaminato in dettaglio la struttura e i possibili bersagli importanti dei farmaci, come la proteasi simile alla 3-chimotripsina (Mpro), la Spike, la RNA polimerasi RNA dipendente e la proteasi simile alla papaina (PLpro). Hanno poi preso un database con migliaia di potenziali molecole utili, con le forme pi\u00f9 svariate, e le hanno cimentate con metodi computerizzati con le strutture molecolari conosciute, costruendo modelli di omologia.<\/p>\n

Il cosiddetto \u201cdocking molecolare\u201d pu\u00f2 essere utilizzato per far reagire virtualmente due molecole e prevedere come una proteina (recettore o bersaglio) interagisce con i composti bioattivi (\u201cligandi\u201d). Sono stati sottoposti a screening ampi database di composti artificiali e un intero database di prodotti naturali. Il risultato pi\u00f9 straordinario \u00e8 che, tra tutti i composti esaminati, l\u2019esperidina \u00e8 risultata la pi\u00f9 adatta per legarsi alla Spike del SARS-CoV-2, incuneandosi nel solco medio superficiale del dominio di legame al recettore (RBD, receptor-binding-domain), dove alcuni amminoacidi formano una \u201ctasca idrofobica\u201d adatta per contenere la sostanza.<\/p>\n

Vari autori hanno poi confermato l\u2019affinit\u00e0 dell\u2019esperidina per il frammento RBD della proteina Spike e la sua capacit\u00e0 di ostacolare il legame con ACE2 o di rendere instabile l\u2019interazione [46-51]. Ulteriori approfondimenti sono venuti dagli studi di Wang e collaboratori [52, 53], sottolineando che l\u2019inibizione o la regolazione dei recettori ACE2 pu\u00f2 essere potenzialmente efficace nel trattamento della COVID-19. La rassegna di Junior et al [36] mostra che vari composti bioattivi, isolati da diversi prodotti naturali, agiscono modulando l\u2019intero asse di questo sistema. Dei composti trattati in questa recensione, 7 composti fenolici, tra cui quercetina, curcumina, naringenina, luteolina, esperidina, mangiferina e acido gallico hanno mostrato affinit\u00e0 di legame con il bersaglio molecolare ACE-2 in silico, e uno (esculetina) portando ad una ridotta espressione di ACE-2 in vivo.<\/p>\n

Sorprendentemente, l\u2019affinit\u00e0 dell\u2019esperidina per le proteine del coronavirus non si limita alla Spike ma anche all\u2019enzima Mpro e PLpro, che servono alla fase di replicazione intracellulare. Dopo uno screening di migliaia di potenziali molecole leganti Mpro, utilizzando tecniche di docking molecolare, vari autori hanno scoperto una forte affinit\u00e0 dell\u2019esperidina con tali proteasi [45]. Questo flavanone si colloca, quindi, a pieno diritto, tra i candidati ad esercitare una netta azione antivirale diretta. Questo legame specifico dell\u2019esperidina \u00e8 stato confermato anche da altri autori [46, 49]: in uno screening di 1500 potenziali molecole in grado di legarsi a Mpro, esperidina \u00e8 la seconda sostanza pi\u00f9 efficiente a legarsi alla catena A di Mpro, con un\u2019energia libera di -10,1 [46]. Lopinavir (-8,0) e ritonavir (-7,9) sono indicati come farmaci di riferimento e mostrano una minore capacit\u00e0 di legame. Il legame alla catena B, invece, avviene con -8,3 Kcal mol-1, mentre, anche in questo caso, lopinavir (-6,8) e ritonavir (-6,9) hanno una capacit\u00e0 legante inferiore. Come si \u00e8 detto, una bassa (valori pi\u00f9 negativi) energia di legame, indica facile interazione tra le molecole.<\/p>\n

Esiste un precedente importante, in quanto alcuni autori hanno studiato composti naturali in grado di inibire l\u2019Mpro del virus della SARS [54], utilizzando saggi di scissione proteolitica basati su cellule. Su sette composti fenolici testati, l\u2019esperetina ha inibito efficacemente l\u2019attivit\u00e0 proteolitica con una IC50 (dose che inibisce al 50%) di 8,3 umol\/L. Poich\u00e9 la struttura della proteasi principale dei coronavirus e la conformazione del sito attivo sono preservate, nonostante le variazioni di sequenza [50], \u00e8 concepibile che l\u2019effetto inibitorio dell\u2019esperidina, precedentemente osservato nel virus SARS, potrebbe essere sfruttato anche in SARS-CoV-2.<\/p>\n

Pi\u00f9 recentemente, per identificare i flavonoidi bioattivi pi\u00f9 promettenti contro il SARS-CoV-2, alcuni autori indiani [55] hanno cimentato una libreria virtuale di 46 flavonoidi bioattivi contro tre obiettivi promettenti nel ciclo di vita del SARS-CoV-2: proteina TMPRSS2, Mpro e PLpro. Attraverso la profilazione del contatto proteina-ligando, i due flavonoidi con maggiore affinit\u00e0 per le proteine virali sono risultati la naringina e l\u2019esperidina. La naringina forma pi\u00f9 legami idrogeno con TMPRSS2 e Mpro, mentre l\u2019esperidina ha formato un numero pi\u00f9 significativo di legami idrogeno con PLpro. Queste osservazioni sono state completate dalla simulazione della dinamica molecolare e dall\u2019analisi dell\u2019energia libera vincolante, che ha mostrato una notevole stabilit\u00e0 dei bioflavonoidi ancorati nel sito attivo delle proteine bersaglio di SARS-CoV-2. L\u2019analisi complessiva ha rivelato che i flavonoidi selezionati potrebbero risultare agenti terapeutici contro SARS-CoV-2.<\/p>\n

In conclusione, emerge prepotentemente come la natura abbia fornito, con gli agrumi, un dono prezioso per combattere i virus e pure quello pi\u00f9 \u201cfamoso\u201d, che ha assillato l\u2019umanit\u00e0 dal 2019.<\/p>\n

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Quercetina<\/strong><\/h3>\n

La quercetina [nome della International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC): 2- (3,4-diidrossifenil) -3,5,7-triidrossocromen-4-one, con un peso molecolare di 302,23 g \/ Mol] \u00e8 un flavonolo sintetizzato dalle piante a partire dalla fenilalanina, caratterizzato da ben cinque gruppi idrossilici in posizione 3,5,7,3 \u2018e 4\u2019 allo scheletro di flavonolo di base. La quercetina \u00e8 ampiamente presente nel regno vegetale [56], cosicch\u00e9 si calcola un consumo medio giornaliero di 25-50 milligrammi [57], fino a circa 250 mg al giorno nei \u201cgrandi consumatori\u201d di frutta e verdura [58].<\/p>\n

Gi\u00e0 nel 2004 alcuni autori cercarono di determinare se la quercetina potesse anche antagonizzare l\u2019ingresso di SARS-CoV-1 [59]. I test con un virus \u201cibrido\u201d HIV-luc\/SARS dimostrarono che la quercetina ha anche un\u2019attivit\u00e0 antivirale con un una dose inibitoria del 50% di 83,4 \uf06dM. La citotossicit\u00e0 della quercetina risult\u00f2 molto bassa, con una dose tossica molto elevata di 3,32 mMol\/L. Gli autori suggerirono che, essendo un ingrediente farmaceutico approvato dalla FDA, la quercetina poteva essere considerata una grande promessa come potenziale farmaco nel trattamento clinico della SARS. Purtroppo non fu pi\u00f9 testato clinicamente nella prima epidemia di coronavirus umano, che si esaur\u00ec spontaneamente.<\/p>\n

Per quanto riguarda l\u2019interazione col virus SARS-CoV-2, la simulazione di dinamica molecolare e gli studi sul panorama energetico hanno rivelato che fisetina, quercetina e canferolo si legano con il complesso ACE2-Spike con bassa energia libera legante [60]. Ricordiamo che quanto pi\u00f9 bassa \u00e8 l\u2019energia libera legante, tanto pi\u00f9 probabile e facile \u00e8 l\u2019interazione tra le due molecole.<\/p>\n

In questo studio [60], dieci fitochimici di classe flavonoidi e non flavonoidi, insieme a idrossiclorochina, sono stati indagati sul loro legame con la proteina Spike. Lo studio di docking molecolare ha rivelato che tra tutti i ligandi, la fisetina e la quercetina avevano l\u2019energia di legame pi\u00f9 bassa e precisamente di -8,5 kcal \/ mol per il dominio S2 della proteina Spike. La quercetina formava legami idrogeno con 8 residui amminoacidici e interazione idrofobica con altri 5. Va precisato che in questa ricerca sono stati studiati dei composti selezionati ma non \u00e8 stata testata l\u2019esperidina. Un altro gruppo ha riportato studi che dimostrano che la quercetina ha un\u2019elevata affinit\u00e0 per la Spike virale, bloccando i siti d\u2019interazione con i recettori cellulari [61].<\/p>\n

Secondo altri autori, che hanno seguito un approccio di espressione genica [62], la quercetina \u00e8 identificabile come una delle sostanze naturali con il punteggio pi\u00f9 alto nella capacit\u00e0 di alterare l\u2019espressione di numerosi geni umani che codificano i bersagli della proteina SARS-CoV-2, incluso ACE2, il recettore del virus. In particolare, gli screening genomici hanno utilizzato i geni come \u201cesche\u201d per costruire mappe su misura per identificare farmaci esistenti e sostanze medicinali, che potrebbero essere riproposte per la cura dell\u2019infezione da coronavirus. Due dei pi\u00f9 promettenti agenti studiati, vale a dire la vitamina D e la quercetina, manifestano attivit\u00e0 di alterazione dell\u2019espressione genica di ACE2 e Furina. La quercetina \u00e8 stata identificata come una delle sostanze naturali candidate con il punteggio pi\u00f9 alto, interferendo con le funzioni di 23 su 27 (85%) proteine target di SARS-CoV- 2 nelle cellule umane [62].<\/p>\n

Recentemente \u00e8 stato pubblicato un altro studio di autori indiani, i quali hanno valutato l\u2019efficacia (teorica) di dieci fitocomposti, naturalmente disponibili, per identificare il composto con la pi\u00f9 elevata affinit\u00e0 funzionale verso il sito attivo della proteasi TMPRSS2 [63], che svolge un ruolo nella scissione proteolitica della proteina Spike del coronavirus SARS-Cov-2 e nel successivo attacco al recettore ACE2. La simulazione della dinamica molecolare rivela che il complesso quercetina-TMPRSS2 \u00e8 il pi\u00f9 efficiente e stabile. Gli autori concludono che migliorare la nostra immunit\u00e0 innata consumando cibi ricchi di quercetina (es. cipolla rossa, uva, capperi, mela, radicchio, mirtilli) e genisteina (es. lupino, fave, soia) o sviluppando nuovi integratori potrebbe essere la scelta migliore \u201cper prevenire l\u2019infezione da SARS-Cov-2 se consideriamo l\u2019attuale caos associato a vaccini e medicinali anti-virali\u201d.<\/p>\n

Anche la quercetina ha mostrato di inibire la Mpro dei vari coronavirus, in particolare di SARS-CoV [64], MERS-CoV [65] e SARS-CoV-2 [66]. Khaerunnisa e collaboratori [66] hanno esaminato vari composti bioattivi trovati nelle piante medicinali, utilizzando uno studio di \u201cdocking molecolare\u201d alla Mpro, come un potenziale bersaglio farmacologico. Nelfinavir e Lopinavir sono stati usati come standard per il confronto. Le energie di legame ottenute dall\u2019attracco erano: Nelfinavir: 10,72; Lopinavir -9,41, canferolo: -8,58, quercetina -8,47, naringenina: -7,89. Gli autori concludono che Nelfinavir e Lopinavir possono rappresentare potenziali opzioni di trattamento e il canferolo, la quercetina, la naringenina, sembrano avere buoni potenziali come inibitori di COVID-19 Mpro.<\/p>\n

La quercetina ha un effetto biochimico destabilizzante su Mpro, una delle proteine del virus fondamentali per il suo sviluppo, e il cui blocco dell\u2019attivit\u00e0 enzimatica risulta letale per SARS-CoV-2 [67]. Questo studio \u00e8 importante perch\u00e9 conferma l\u2019affinit\u00e0 della quercetina per Mpro, mediante uno screening di 150 molecole candidate, utilizzando la misurazione della stessa attivit\u00e0 catalitica dell\u2019enzima proteolitico. La prova del suo effetto inibitore \u00e8 stata ottenuta con una dose abbastanza bassa di quercetina (7,7 \u03bcMol\/L). Le prove di molecular docking hanno ulteriormente confermato la possibilit\u00e0 del flavonoide di legarsi al sito attivo dell\u2019enzima con una alta affinit\u00e0 (costante di dissociazione tra 3 e 5 \u03bcMol\/L).<\/p>\n

Gli amminoacidi di legame della quercetina e dell\u2019esperetina su SARS-CoV-2 Mpro sono parzialmente differenti [61]: il primo, infatti, si lega a Glu288, Asp289 e Glu290, mentre il secondo a Glu290, Asp289, Lys5. Inoltre, esperetina, naringenina e canferolo si legano al sito di regolazione Leu286, cosa che la quercetina non fa. Tutto ci\u00f2 suggerisce che le diverse molecole non si sovrappongano come attivit\u00e0 farmacologica sull\u2019Mpro, ma possano avere azioni sinergiche. Notoriamente, le migliori strategie antivirali hanno privilegiato un \u201ccocktail\u201d di diverse sostanze che agiscono simultaneamente su diversi bersagli del meccanismo di replicazione virale. Ci\u00f2 dovrebbe consentire anche di ridurre il rischio di comparsa di ceppi resistenti.<\/p>\n

Da Silva e collaboratori [68] hanno esteso la ricerca di molecole che interagiscono con Mpro a una serie di glicosidi flavonoidi, utilizzando un approccio di docking molecolare. Sono state cos\u00ec previste forti interazioni e notevole affinit\u00e0 di legame con la proteasi da parte della quercetina e ancor pi\u00f9 dei suoi derivati glicosidici quercetina-3-O-rutinoside (rutina), quercetina-3-O-glucuronide, quercetina-3\u2032-O-solfato, quercetina-7-O -glucuronide, e quercetina-7-O-solfato. Va notato che i flavonoidi assorbiti normalmente subiscono un ampio metabolismo nelle cellule epiteliali dell\u2019intestino tenue e nel fegato. I metaboliti coniugati con i gruppi metile, glucuronato e solfato sono le forme predominanti presenti nel plasma [69-71].<\/p>\n

Alla ricerca di terapie complementari che prevengano la diffusione dell\u2019infezione, concentrandosi sulla trasmissione del virus, alcuni autori hanno confrontato la clorexidina, un noto disinfettante orale, con flavonoidi per la loro capacit\u00e0 di inibire la proteasi principale SARS-CoV-2, attraverso lo screening virtuale di molte sostanze naturali [72]. Secondo i risultati di questo studio, clorexidina, canferolo e quercetina hanno mostrato la migliore affinit\u00e0 di legame contro questo enzima e anche questi composti hanno mostrato effetti inibitori significativi. In conclusione, \u00e8 molto plausibile che l\u2019azione locale dei flavonoidi degli alimenti o degli integratori giovi alla protezione del cavo orale anche dal SARS-CoV-2 per i meccanismi gi\u00e0 descritti, tanto pi\u00f9 che, se le sostanze permangono per un certo in bocca e ivi si dissolvono, le concentrazioni dei principi attivi nella saliva sono elevate.<\/p>\n

Un\u2019ampia rassegna esamina l\u2019efficacia di molti flavonoli alimentari come potenziali farmaci antivirali che prendono di mira gli enzimi e le proteine SARS-CoV-2, tra cui la Mpro, la PLpro, la proteina Spike e la RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) e anche la loro capacit\u00e0 di interagire con ACE2 [73]. \u00c8 stata discussa la relazione tra le strutture dei flavonoli e i loro effetti antivirali SARS-CoV-2. Sono stati, inoltre, riportati gli effetti immunomodulatori, antinfiammatori e antivirali dei metaboliti secondari di questa classe di flavonoidi, e sono stati previsti i loro limiti di biodisponibilit\u00e0 e la loro alta tollerabilit\u00e0.<\/p>\n

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Virus e stress ossidativo\u00a0<\/strong><\/h2>\n

Le infezioni respiratorie virali sono generalmente associate alla produzione di specie reattive dell\u2019ossigeno (ROS), squilibrio redox e, quindi, danno cellulare o tissutale, presenza di prodotti di ossidazione nel plasma sanguigno e nelle urine e\/o ridotta capacit\u00e0 antiossidante [74]. Si tratta di una complessa rete di interazioni biochimiche, innescate da vari interventi, comprendenti fenomeni collegati tra loro da relazioni di causa-effetto, che finiscono per creare circoli viziosi tra stress ossidativo e perdita di energia metabolica cellulare.<\/p>\n

La perossidazione dei lipidi \u00e8 un\u2019alterazione particolarmente dannosa per le cellule. Durante la perossidazione lipidica, i ROS reagiscono direttamente con gli acidi grassi poliinsaturi (PUFA) di membrana, per produrre aldeidi tossiche come 4-idrossinonenale (4-HNE) e malondialdeide (MDA). Il ferro \u00e8 un acceleratore di questo processo. A lungo andare, queste alterazioni possono portare alla morte cellulare, la quale, di per s\u00e9, scatena nuovi processi infiammatori nei tessuti e nel sangue.<\/p>\n

Grande importanza ha, anche in questo caso, la protezione data dal glutatione e dalla GSH-perossidasi che, fra l\u2019altro, \u00e8 inducibile dai flavonoidi. A questo proposito, il glutatione ridotto (GSH) pu\u00f2 anche avere un potenziale anti-SARS-CoV-2 diretto: infatti, uno studio computazionale indica che il legame della proteina Spike ad ACE2 \u00e8 massimo quando i gruppi solfidrilici di ACE2 sono in forma di disolfuri, mentre si altera quando sono completamente ridotti a tioli: quindi, un ambiente pro-ossidante con bassi livelli di GSH favorirebbe l\u2019ingresso cellulare dei virus [75, 76]. In relazione a ci\u00f2, l\u2019eccesso di ROS potrebbe anche determinare un\u2019evoluzione sfavorevole in soggetti anziani con bassa capacit\u00e0 antiossidante [77, 78], forse perch\u00e9 l\u2019ambiente redox intracellulare altera la presentazione degli antigeni [79] e l\u2019espressione di ACE2 [75, 80]. In effetti, la gravit\u00e0 e il rischio di mortalit\u00e0 per infezione da SARS-CoV-2 sono stati associati all\u2019et\u00e0 [78].<\/p>\n

Un ruolo particolarmente importante in questo processo biochimico \u00e8 svolto dalla produzione di H2O2 e O2- da parte delle cellule che attuano la fagocitosi (inglobamento e uccisione dei microrganismi). Infatti, queste cellule (granulociti neutrofili, eosinofili, monociti, macrofagi, cellule microgliali) sono dotate di uno speciale apparato enzimatico (NADPH ossidasi, anche detta NOX) capace di generare superossido e, di conseguenza, usano le ROS per uccidere i batteri e neutralizzare i virus [81]. Ma nel corso di tale attivit\u00e0, di per s\u00e9 difensiva e \u201cbenefica\u201d, \u00e8 possibile che grandi quantit\u00e0 di ROS, accompagnata da enzimi, sia rilasciata anche all\u2019esterno delle cellule, causando danni alle cellule vicine e ai tessuti. Questi fenomeni sono implicati anche nella fisiopatologia della COVID-19 [82, 83].<\/p>\n

In conseguenza di ci\u00f2, \u00e8 stato proposto che il trattamento precoce con flavonoidi potesse essere un modo idoneo a ripristinare l\u2019equilibrio redox, e prevenire il danno cellulare e la conseguente tempesta infiammatoria causa dei danni polmonari e della disfunzione respiratoria [17, 84-88]. I polifenoli come esperidina e quercetina, ma anche altri, come il resveratrolo e la curcumina, esercitano una azione difensiva nei confronti dello stress ossidativo, sia come molecole \u201cscavenger\u201d (spazzine), che eliminano i radicali liberi disattivandoli, sia come induttori di enzimi antiossidanti endogeni.<\/p>\n

I flavonoidi hanno una struttura molecolare che li pone in grado di partecipare alle reazioni redox e all\u2019eliminazione dei radicali liberi, fenomeni che sono coinvolti nei meccanismi biochimici descritti, e nella patologia cellulare derivante dall\u2019infezione virale. Gli studi di relazione struttura-attivit\u00e0 mostrano che le propriet\u00e0 antiossidanti e antiradicali liberi dei flavonoidi sono dovute al gruppo chetonico, al doppio legame tra i carboni 2-3, alla struttura 3\u2032, 4\u2032-catecolo e al 3-idrossile nello scheletro flavonoide (questi ultimi due presenti nella quercetina ma non nell\u2019esperidina) [19, 89]. Il doppio legame C2-C3 estende la coniugazione \u03c0 al gruppo carbonile nell\u2019anello C, quindi la capacit\u00e0 di eliminazione dei radicali dei flavonoidi insaturi \u00e8 maggiore rispetto alle strutture sature, ad esempio i flavanoni [90].<\/p>\n

L\u2019esperidina contribuisce in modo efficace ai sistemi di difesa antiossidante ed \u00e8 stato segnalato che agisce come un agente efficace contro i radicali superossido e idrossile [91], mentre l\u2019esperetina inibisce la produzione di ossido nitrico da parte delle cellule microgliali stimolate dai lipopolisaccaridi (LPS, o endotossine batteriche) [92]. Anche la quercetina agisce come \u201cscavenger\u201d di radicali liberi, donando due elettroni a specie ossidate che vengono ridotte. Quando ci\u00f2 si verifica con il trasferimento di un elettrone alla volta, si passa attraverso una forma intermedia semichinonica. La capacit\u00e0 anti-radicalica dei flavonoli in solventi acquosi si esercita principalmente col meccanismo del trasferimento di elettroni con perdita sequenziale di protoni (SPLET), associato al gruppo idrossile C3 o trasferimento di elettroni-protoni nella componente catecolica [90]. Pertanto, anche il tipo di sostituzione dell\u2019anello B \u00e8 considerato come un determinante della potenza anti-radicalica dei flavonoidi.<\/p>\n

Vari studi, in vitro e in vivo, hanno dimostrato che l\u2019attivit\u00e0 antiossidante dell\u2019esperidina e della quercetina non \u00e8 limitata alla loro attivit\u00e0 scavenger, ma, in realt\u00e0, esse aumentano le difese cellulari contro lo stress ossidativo attraverso il percorso di segnalazione Nrf2 \/ ARE [93-100]. Il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore nucleare eritroide-2) \u00e8 di primaria importanza perch\u00e9 regola l\u2019espressione genica attraverso una sequenza promotrice, nota come elemento di risposta antiossidante (ARE) [101].<\/p>\n

Queste propriet\u00e0 inducenti gli enzimi antiossidanti sono correlate direttamente con la COVID-19 [29, 102].<\/p>\n

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Apparato gastrointestinale<\/h2>\n

L\u2019alterazione del normale microbiota intestinale commensale viene anche chiamata col termine generico di \u201cdisbiosi\u201d. La disbiosi \u00e8 associata a diarrea o stipsi che provocano uno stato di infiammazione intestinale (anche cronica), la quale a sua volta \u00e8 fondamentale nel promuovere l\u2019endotossiemia, l\u2019infiammazione sistemica e la neuroinfiammazione[103]. La stipsi ostinata si associa a disbiosi, con passaggio di endotossine di batteri Gram- dall\u2019intestino al sangue e si pu\u00f2 correggere con prebiotici [104].<\/p>\n

Sia la quercetina che l\u2019esperidina hanno profondi effetti sulla flora batterica dell\u2019apparato gastrointestinale. Queste propriet\u00e0 non sono direttamente legate alla difesa antivirus, ma possono essere utili in alcuni pazienti affetti da COVID-19, perch\u00e9 la salute intestinale \u00e8 fondamentale per il buon funzionamento del sistema immunitario [105-107]. Per questo, vari autori hanno suggerito di prestare attenzione alla modulazione del microbiota nel corso della COVID-19, per cercare di prevenire decorsi sfavorevoli della malattia [108, 109]. Oltretutto, la composizione e la diversificazione del microbiota intestinale influenzano il microbiota delle vie aeree e l\u2019immunit\u00e0 innata e adattativa, che richiedono il supporto dell\u2019equilibrio di macro e micronutrienti della dieta [110].<\/p>\n

L\u2019esperidina protegge dall\u2019infiammazione intestinale ripristinando la funzione di barriera intestinale e regolando le cellule T regolatorie [111, 112] Nei topi di laboratorio, la supplementazione di esperidina (10, 20 e 40 mg\/kg) migliora la colite indotta da destran solfato, diminuendo la malondialdeide (marker di stress ossidativo) e migliorando le attivit\u00e0 di superossido-dismutasi (SOD) e aumentando il glutatione. In alcuni esperimenti, l\u2019esperidina stimola la via antiossidante Nrf2 e aumenta l\u2019espressione proteica di eme-ossigenasi. Inoltre, l\u2019esperidina riduce anche la permeabilit\u00e0 epiteliale e sopprime le risposte proinfiammatorie. Ulteriori analisi mostrano che l\u2019esperidina pu\u00f2 migliorare l\u2019espressione delle proteine delle giunzioni strette e ripristina la funzione della barriera intestinale. Gli autori concludono che l\u2019esperidina pu\u00f2 proteggere dall\u2019infiammazione intestinale attraverso un percorso antiossidante Nrf2 potenziato, aumentare la popolazione di linfociti T regolatorie e migliorare la funzione di barriera intestinale.<\/p>\n

L\u2019interazione tra il microbiota intestinale e i polifenoli \u00e8 considerata bidirezionale: oltre alla capacit\u00e0 dei batteri intestinali di metabolizzare i polifenoli, i polifenoli possono indurre cambiamenti nel microbiota verso una composizione e attivit\u00e0 pi\u00f9 favorevoli [113]. Negli studi di intervento su volontari, il succo d\u2019arancia ha modulato positivamente la composizione e l\u2019attivit\u00e0 metabolica del microbiota, aumentando la popolazione di Bifidobacterium spp. e Lactobacillus spp. [114], o di Lactobacillus spp., Akkermansia spp. e Ruminococcus spp. secondo altri autori [115], suggerendo che il succo d\u2019arancia produce un effetto prebiotico, modulando il microbiota intestinale, migliorando la glicemia e il profilo lipidico. Del fattore Nrf2 si tratta pi\u00f9 precisamente nel capitolo 3, essendo fondamentale nelle difese dalla tossicit\u00e0 delle specie reattive dell\u2019ossigeno.<\/p>\n

L\u2019esperidina inoltre stimola la produzione di acidi grassi a catena corta nel colon. Questi metaboliti migliorano la funzione barriera e inibiscono l\u2019infiammazione [113]. In una recente revisione [116], \u00e8 stato evidenziato come gli effetti benefici dell\u2019esperidina sui fattori di rischio cardiovascolare possano essere in parte attribuiti alla modulazione del microbiota intestinale. I flavoni presenti nelle arance raggiungono il colon pressoch\u00e9 inalterati nella loro struttura. Nel colon, l\u2019esperidina ha effetti benefici inibendo la proliferazione di batteri dannosi, come Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Prevotella spp., Porphyromonas gingivalis e Fusobacterium nucleatum, tra gli altri. D\u2019altra parte, essa favorisce la crescita di alcune specie di batteri benefici, Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Akkermansia mucinifila, con un ruolo chiave nella produzione di acidi grassi a catena corta. Gli acidi grassi a catena corta sono assorbiti con effetti salutari nella permeabilit\u00e0 della barriera intestinale e negli organi e tessuti. Nel lume del colon, l\u2019esperidina \u00e8 poi convertita dall\u2019attivit\u00e0 alfa-ramnosidasi del microbiota (Bifidobacterium pseudocatenulatum) nell\u2019esperetina, per l\u2019assorbimento da parte delle cellule del colon.<\/p>\n

Anche la quercetina ha una profonda influenza sul microbiota intestinale, che a sua volta ne modula la biodisponibilit\u00e0 [28]. La quercetina, da sola (dose inibitrice minima = 260 \u03bcg \/ ml) inibisce la crescita di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e ha un effetto additivo all\u2019azione di ampicillina, cefradina, ceftriaxone, imipenem e meticillina [117]. Da notare che le infezioni secondarie sono state riscontrate in pi\u00f9 del 10% dei pazienti ospedalizzati per COVID-19 e i batteri pi\u00f9 comuni isolati includevano Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), Pseudomonas aeruginosa, e Enterobatteri resistenti a cotrimossazolo [118]. Pseudomonas aeruginosa \u00e8 un importante patogeno opportunistico che causa infezioni potenzialmente letali, in particolare nei pazienti immunocompromessi, \u00e8 responsabile di molte infezioni nosocomiali ed \u00e8 la principale causa di morte tra i pazienti con fibrosi cistica [119]. Questo studio ha messo in evidenza che la quercetina a dosi di 16 \u03bcg\/ml \u00e8 un inibitore dei fattori di virulenza di Pseudomonas aeruginosa e della formazione delle comunit\u00e0 batteriche adese a superfici solide o semisolide, note come biofilm.<\/p>\n

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Conclusioni e prospettive<\/h2>\n

Le molteplici propriet\u00e0 funzionali dei flavonoidi qui descritti \u2013 antivirali, antiossidanti, blandamente antinfiammatorie e regolatrici del microbioma \u2013 li rendono sicuri candidati a diventare parte delle terapie di affronto della malattia da coronavirus. Le basi razionali e farmacologiche dell\u2019azione di esperidina e quercetina rendono plausibile un loro effetto benefico, nel bloccare infezione nelle fasi precoci o le sue peggiori conseguenze. Alcuni risultati favorevoli, di tipo preliminare in quanto osservazionale e retrospettivo, nell\u2019uso clinico sono stati gi\u00e0 pubblicati, ma molto resta da fare. A questo proposito, Bellavite e Fazio hanno gi\u00e0 avuto occasione di proporre alle autorit\u00e0 sanitarie la possibilit\u00e0 di mettere a confronto, con protocolli controllati, la multiterapia sinergica della COVID-19 da loro attuata con altre terapie di natura antivirale o antinfiammatoria. La vittoria su questa malattia \u00e8 ancora lontana e non esiste una terapia ideale riconosciuta da tutti, per il semplice fatto che ogni persona \u00e8 diversa, i virus mutano ed esistono fasi molto diverse nella fisiopatologia dell\u2019infezione. Il confronto tra diverse proposte terapeutiche deve essere portato avanti liberamente, senza steccati fatti da controlli politici o ideologici, lavorando pazientemente sul campo e raccogliendo i risultati in modo sistematico e rigoroso, nell\u2019interesse primario della popolazione.<\/p>\n

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FONTE:\u00a0https:\/\/www.sabinopaciolla.com\/rivalutazione-dei-fitochimici-alimentari-nelle-infezioni-da-coronavirus-effetti-di-quercetina-e-esperidina\/<\/a><\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

di IL BLOG DI SABINO PACIOLLA (Paolo Bellavite)\u00a0 Testo della relazione tenuta al convegno \u201cL\u2019immunit\u00e0 sistemica di difesa antivirale nelle patologie infiammatorie del III millennio. Trattamenti integrati\u201d organizzato da\u00a0QUIMETAO Studium\u00a0(info@quimetao.it) e tenutosi a Roma il 1 ottobre 2022.   Introduzione Nella medicina moderna e, principalmente, nell\u2019approccio alle malattie infettive, l\u2019alimentazione sembra essere un aspetto trascurato o, perlomeno, sottovalutato, sebbene sia riconosciuto che essa gioca un ruolo importante nella prevenzione di varie malattie, comprese quelle infettive...<\/p>\n","protected":false},"author":103,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"jetpack_post_was_ever_published":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","jetpack_publicize_message":"","jetpack_publicize_feature_enabled":true,"jetpack_social_post_already_shared":true,"jetpack_social_options":{"image_generator_settings":{"template":"highway","enabled":false},"version":2}},"categories":[32],"tags":[],"jetpack_publicize_connections":[],"jetpack_featured_media_url":"","jetpack_sharing_enabled":true,"jetpack_shortlink":"https:\/\/wp.me\/p7ZaJ4-jto","_links":{"self":[{"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/74858"}],"collection":[{"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/103"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=74858"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/74858\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":74860,"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/74858\/revisions\/74860"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=74858"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=74858"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/appelloalpopolo.it\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=74858"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}